01文章思路解读

为了探究铁死亡的标志物及其作用机制，德克萨斯大学西南医学中心JIN YE研究团队在Molecular Cell上发表题为Identification of hyperoxidized PRDX3 as a ferroptosis marker reveals ferroptotic damage in chronic liver diseases的研究性论文。

作者确定高氧化过氧还蛋白3 (PRDX3)作为铁死亡的体内外标记物：

·   在铁死亡过程中，线粒体脂质过氧化物会触发PRDX3过氧化。

·   PRDX3一旦过度氧化，就会从线粒体转移到质膜，在质膜上抑制胱氨酸的摄取，从而导致铁死亡。

以过氧化的PRDX3为标记，作者确定酒精性和非酒精性脂肪肝小鼠模型中，铁死亡是导致肝细胞死亡的原因。

01研究设计背景

·   铁死亡是一种受铁催化的磷脂过氧化物积累所触发的细胞死亡途径。

·   谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)是一种以谷胱甘肽(GSH)为还原剂来还原磷脂过氧化物的酶，对于保护哺乳动物细胞免受铁死亡至关重要。

因此，抑制GPX4的化合物被开发成为刺激铁死亡的重要工具。虽然这些化合物能在体外研究铁死亡，但由于缺乏特异的铁死亡标记物，在生理环境下鉴定铁死亡细胞仍然具有挑战性，需要一种更敏感、更特异的标记物来检测铁死亡细胞。

02文章研究思路

1. PRDX3在铁死亡细胞中过氧化：免疫印迹分析显示，在所有的PRDXs中，PRDX3在铁死亡过程中特异性过氧化；

2. 过氧化的PRDX3通过抑制胱氨酸的摄取来刺激铁死亡：时间过程实验和免疫荧光结果表明，过氧化的PRDX3通过抑制胱氨酸的摄取促进铁死亡；

3. 过氧化的PRDX3特异性存在于铁细胞中：免疫印迹和免疫荧光结果表明，PRDX3作为体外培养细胞的铁死亡标记物；放射性核素刺激疗法(RaST)及小鼠模型显示，过氧化的PRDX3也可以作为体内鉴定铁死亡细胞的标记物；

4. PRDX3的存在显示AFLD和NAFLD的铁死亡细胞损伤：利用酒精滥用和酒精中毒建立小鼠模型，作为铁死亡标记物的过氧化PRDX3的肝脏水平与血清中肝损伤标记物水平呈正相关，表明铁死亡导致了AFLD和NAFLD的肝损伤。

图1.铁死亡标志物——过氧化的PRDX3的鉴定与功能

在这项研究中，作者在体内和体外都鉴定了过氧还蛋白3 (PRDX3)作为铁死亡的标记物。应用该标记物，作者确定酒精性和非酒精性脂肪肝(AFLD和NAFLD)小鼠模型中的肝损伤是由铁死亡引起的。

总之，作者的研究强调了铁死亡在病理生理学条件下的重要性，并为用抑制铁死亡的药物治疗这些肝脏疾病提供了可能性。

02文章构思在国自然课题申报中的应用

“铁死亡”（ferroptosis）这一新型细胞死亡方式已经成为国家自然科学基金（NSFC）的新宠，受资助项目连年增加。

最新“出炉”的2023年最佳国自然“中标”研究热点，铁死亡荣登榜首第4位。铁死亡与多种疾病的发生和发展相关，如神经系统疾病、肿瘤和心血管疾病等。

在这么火的情况下，如何抓住热点，守正出奇，得到评审老师的青睐呢？

创新点

本文的创新点在于：

1. PRDX3在铁死亡过程中过氧化，而在其他细胞死亡过程中不过氧化。

2. 过氧化的PRDX3从线粒体转位到细胞膜。

3. 过氧化的PRDX3通过抑制胱氨酸的摄取促进铁死亡。

4. 过氧化的PRDX3揭示了铁死亡对AFLD和NAFLD的影响。

局限性

本文局限性在于：

1. 研究主要集中在酒精性和非酒精性脂肪性肝病(AFLD和NAFLD)小鼠模型，并没有在其他动物或者疾病模型验证PRDX3作为铁死亡标记物的特异性。

2. 在本研究中，作者选择了与人类疾病最相关的AFLD和NAFLD小鼠模型，以确定铁死亡在这些疾病发展中的作用。通过人体研究来确认这些发现具有挑战性，因为很难获得人体肝脏样本，特别是健康对照的肝脏样本。

3. 该研究没有解释过氧化PRDX3如何抑制胱氨酸摄取并导致铁死亡的潜在机制。

01 相关疾病机制研究

探究铁死亡在特定疾病中的作用。可以选择与铁死亡相关的疾病模型，如肝病、心血管疾病等，来研究铁死亡的病理生理过程。

进一步探究铁死亡的机制。可以通过基因敲除、药物干预等方法来验证关键分子或通路在铁死亡中的作用。

02 治疗策略联合

选择与铁死亡相关的细胞系或动物模型作为研究对象。根据铁死亡的机制和疾病相关研究结果，探索潜在的治疗策略。可以考虑使用已有的药物或开发新的药物来干预铁死亡过程，以治疗相关疾病。

03 铁死亡标志物鉴定

尝试寻找铁死亡的特异性标志物。可以通过筛选已知的标志物或通过转录组学、蛋白质组学等方法来鉴定新的铁死亡标志物。